生物技術屬于當今國際上重要的高技術領域，被認為是21世紀科學技術的核心力量。生物技術從廣義的角度來說，就是人類對生物資源的利用、改造并使之為人類自身服務。縱觀生物技術發展歷史，也是由簡單到復雜，由傳統到現代的發展過程，經歷了三個重要的歷史時期。
傳統的生物技術階段—釀酒與制醋
早在公元前幾千年就有了釀酒和制醋的生產工藝，簡而言之，傳統生物技術階段就是釀造技術。在很長時間內人們都不知道這些技術的內在原因。直到發明了顯微鏡，人類知道自然界有微生物的存在，才明白釀酒與制醋和微生物以及發酵之間的關系。從19世紀末到20世紀30年代，陸續出現了許多產品的工業發酵。當然這只是早期的生物技術運用到實際生產中去，并非完全應用到醫藥行業中來。
近代生物技術階段—微生物發酵技術
20世紀40年代，由于第二次世界大戰的爆發，急需療效好而毒副作用小的抗細菌感染藥物。1941年，美國和英國合作開發研究了英國人Fleming發現的，并于1940年經Florey及Chain等所提取、經臨床證明具有卓越療效和低毒性的青霉素。經過大量研究工作后，終于在1943年把要花費大量勞動力（從清洗、裝料、滅菌、接種、培養到出料等過程）和占用大量空間（生產1kg含量為20%的青霉素要用約8萬個1L的培養瓶，產品的價格非常昂貴）的表面培養法，改進為生產率高、產品質量好、通入無菌空氣進行攪拌發酵的沉沒培養法，發酵罐的體積最初達5m³，產品的產量和質量大幅度提高，生產效率明顯提高，成本顯著下降。這個生物技術為發酵工業帶來了革命性的變化，并由此展開了微生物發酵技術主導的近代生物制藥技術。此后，一些抗生素相繼問世，醫藥工業也得到了蓬勃發展。直到今天，我們吃的維生素、紅霉素、潔霉素等，注射用的青霉素、鏈霉素、慶大霉素等就是用不同微生物發酵方法制得的。醫藥上已應用的抗生素絕大多數來自微生物，每個產品都有嚴格的生產標準。
現代生物技術階段—基因工程制藥
1953年，隨著 DNA雙螺旋結構的發現，人們越來越多地認識了DNA的內部結構。此后的20年中，在科學家的努力下，又涌現出了一系列與DNA有關的新發現和新突破，同時人體遺傳機制的秘密也逐步被人類所了解。特別是當人們了解到DNA-RNA-蛋白質轉變的一系列過程之后，科學家不再僅僅滿足于探索、提示生物遺傳的秘密，而是開始逐步探索干預生物遺傳特性的方法。 1974年美國的Boyer和Cohen首次在實驗室中實現了基因轉移，為基因工程開啟了通向現實的大門；1975年Kohler和Milstein建立了單克隆抗體技術；世界上第一批重組DNA分子誕生于1972年；1973年幾種不同來源的DNA分子裝入載體后被轉入到大腸桿菌中表達，標志著基因工程正式登上歷史舞臺。現代生物技術的發展為生物制藥提供了重要的研究手段。
生物技術制藥就是采用現代生物技術，可以人為地創造一些條件，借助某些微生物、植物或動物來生產所需的醫藥品，通過一些科技手段讓基因完全按照我們的意愿發揮生物學功能。生物技術應用到醫藥領域不僅擴大了疑難病癥的研究范圍，而且很好地控制了原來威脅人類健康的重大疾病。目前全世界的藥品已有一半是通過生物合成的，特別是合成分子結構復雜的藥物時，生物方法不僅比化學合成法簡便，而且有更高的經濟效益。而真正給現代醫藥行業帶來重大變革的還是基因工程藥物的產生，基因工程藥物是現代生物技術和制藥工業完美結合的產物。
1977年，美國加利福尼大學的遺傳學家博耶等人，利用基因重組技術，在大腸桿菌中制造出了5毫克的人生長激素抑制因子。如果用傳統的技術從羊腦中提取5毫克生長激素抑制因子，需要用50萬個羊腦。而用基因工程方法生產這一激素只需要50L大腸桿菌培養液。基因工程制藥不僅給我們帶來技術上的突破，還帶來了難以估計的經濟效益。
世界第一個基因重組藥物-胰島素
1921年，29歲的班廷和22歲的拜斯特經過兩個多月的艱苦奮戰，終于從狗的胰腺中提出了胰腺抽提液，注射這種抽提液可使狗過高的血糖濃度迅速下降。1923年，班廷由于這一貢獻獲得了醫學和生理學諾貝爾獎。1926年，純化的胰島素已經能做成結晶。從1945年到1955年，英國的桑格經過十年不懈的努力，終于搞清楚了胰島素的全部化學結構，為胰島素的人工合成以及胰島素分子結構與功能關系的研究奠定了基礎。半個多世紀以來，胰島素都是從牛、豬等大牲畜的胰臟中提取，一頭牛的胰臟或一頭豬的胰臟只能產生30毫升的胰島素，而一個糖尿病患者每天則需要4毫升的胰島素，胰島素產量遠遠不能滿足需要。由于胰島素分子量很大，在實驗室很難通過化學合成。1978年，基因泰克（Genentech）公司利用重組DNA技術成功地使大腸桿菌生產出胰島素。1982年首先將重組人胰島素投放市場的是美國禮來（Eli Lilly）公司，這是全球開發的第一個基因重組藥物，標志著基因重組技術的應用正式成為一個產業。
干擾素
1980年，由美國生物化學家博耶和科恩創建的基因工程公司，通過各種不同基因重組得到幾種生產干擾素的細菌。1981年，利用酵母菌生產干擾素又獲得成功。過去，用白細胞生產干擾素，每個細胞最多只能產生100~1000個干擾素分子；而用基因工程技術改造的大腸桿菌發酵生產，在1~2天內，每個菌體能產生20萬個干擾素分子。
Epogen
促紅細胞生成激素(erythropoi-etin,簡稱EPO)是一種糖蛋白質激素，骨髓中血紅細胞前驅的細胞因子。在人體環境中，它由肝臟和腎產生，是貧血及缺氧時的一種應答反應。1983年10月，安進（Amgen）公司的Fu-Kuen Lin成功克隆了EPO基因。1985年科學家應用基因重組技術，在實驗室獲得重組人EPO（rhEPO），并利用基因重組技術開始大批量生產重組人促紅細胞生成素。1989年，美國食品藥品管理局（FDA）批準了Epogen在臨床上的使用。EPO用來治療慢性腎功能衰竭導致的貧血、惡性腫瘤或放、化療導致的貧血、失血后貧血。安進(Amgen)公司正是因為EPO在市場上的出色表現，而成為年產值超過80多億美元的生物技術產業巨頭。
20世紀90年代，另一種重要的生物技術藥物—單克隆抗體技術走上歷史舞臺，單克隆抗體分子能夠準確找到病變細胞后再將其毀滅。在單克隆抗體領域，最大的受益者是全球第一個生物技術公司——基因泰克（Genentech）公司，單克隆抗體類藥物2004年給基因泰克公司帶來超過30億美元的銷售收入。
Herceptin
1987年加利福尼亞大學Dennis博士和他的同事在《SCIENCE》上發表的一篇文章揭示：編碼HER2蛋白的基因過度表達會導致乳腺癌的發生。HER2蛋白是原癌基因CerbB2(Her2/neu)編碼的具有受體酪氨酸激酶(RTK)活性的跨膜糖蛋白，屬表皮生長因子受體酪氨酸激酶家族，能啟動酪氨酸激酶調控的信號轉導系統。20世紀80年代，基因泰克公司利用基因重組技術研發出用于治療晚期乳腺癌的Herceptin。Herceptin是一種重組DNA衍生的人源化單克隆抗體，選擇性地作用于人細胞外部的表皮生長因子受體-2（HER2）。1998年Herceptin獲美國FDA批準上市用于治療HER2陽性轉移性乳腺癌。
類風濕領域的生物抗體藥物
Etanercept由Immunex公司研制。1998年，FDA批準etanercept用來治療使用傳統抗炎藥物治療無效的類風濕性關節炎，1999年正式進入市場，商品名稱為Enbrel。目前市場上很多用來治療類風濕性關節炎的抗體類藥物都是應用生物技術而得以研發生產的。雅培 (Abbott) 研發生產的 HUMIRA(R)（阿達木單抗）是首款獲準的完全人源化抗體，并獲準用于治療中度和重度風濕性關節炎、銀屑病關節炎、強直性脊柱炎和克羅恩病 (Crohn's disease)。 HUMIRA（R）與一般在體內發現的抗體類似，通過專門抑制腫瘤壞死因子-α (TNF-alpha) 產生療效。強生研發生產的Remicade，美國Amgen公司研發的Kineret（Anakinra），百時美-施貴寶公司研發的Orencia均已獲得FDA批準上市治療類風濕性關節炎。
新生曙光—核糖核酸干擾技術
隨著生物技術的發展，基因芯片的產生，人類基因組計劃的完成，RNAi技術的不斷完善，人們對生命現象的認識也不斷深入。在人類約3萬個基因當中，有相當數量的基因與疾病相關，藥物可能作用的靶基因約有5000個。目前，重組蛋白藥物和抗體藥物的開發也遇到了重重困難。但讓人們欣喜的是，在生物技術的地平線上又出現了一道新的曙光—核糖核酸干擾（RNA interference，RNAi）技術。
RNAi（RNA interference，RNAi）是指通過雙鏈RNA（Double Strand RNA，dsRNA），在特定酶參與下，特異性地抑制靶基因的轉錄后表達的現象，它通過人為地引入與內源靶基因具有同源序列的雙鏈RNA，從而誘導內源靶基因的mRNA降解，達到阻止基因表達的目的。同以往的生物技術相比，RNAi直接作用于遺傳物質—基因，因而在疾病的治療上能更直接地發揮作用，尤其是對病毒感染的治療。治療病毒感染的傳統藥物主要是通過抑制病毒復制過程中的某個關鍵酶而發揮作用，RNAi技術可以特異性針對病毒轉錄產物從而阻斷病毒復制。這種方式不會激活非特異性細胞反應，避免了傳統藥物治療上的不良反應。同傳統藥物相比，少量的siRNA就能在體內抑制病毒基因轉錄及降低蛋白表達水平，避免了大量服用藥物產生的毒性。
RNAi技術的優越性不單單表現在病毒感染上，在腫瘤治療上也凸顯光芒。腫瘤是多基因、多因素疾病，是多基因相互作用的結果。傳統治療方式單一的作用于單個靶基因，而RNAi技術特異地抑制癌基因、癌相關基因或突變基因的過度表達，使這些基因沉默。由于RNAi的特異性使抑制效果互不干擾，從而有望達到抗腫瘤作用。
生物技術的發展會推動醫藥行業的進步，正如人類用基因重組技術生產胰島素一樣，在下一個時代的路口，人們可能會看到RNAi技術的光環。隨著RNAi研究的深入，相信在不久的將來，RNAi技術可以成功地治療遺傳性疾病、病毒感染、免疫缺陷疾病和腫瘤等重大疾病。愿所有的科學工作者用先進的技術為我們的生活帶來更多的健康。
（作者：馬馳）