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 華盛頓大學醫學院的發育生物學教授David M. Ornitz博士，研究了一組稱為成纖維細胞生長因子(或FGF蛋白家族)的蛋白質。FGF蛋白質是在胚胎發育、組織維護和傷口愈合中發揮廣泛作用的信號分子。它們與特定受體分子FGFRs(位于身體許多類型細胞的表面)相互作用。 當一個器官受傷時，愈合過程包括新血管的生長。因為血管內皮細胞和血細胞自身對于新血管的發育非常重要，所以Ornitz及其同事想知道，如果他們關閉FGFR1和FGFR2蛋白(存在于血管內皮細胞中的FGF信號的兩個主要介質)的信號會發生什么?他們的策略不同于以往的研究，更廣泛地關閉這個信號。 Ornitz指出：“我們注意到的第一件事情——同時也令我們相當驚訝的是，小鼠是完全正常的。它們東奔西跑，并能活到高齡。我們做了基因測試，以確保它們真正缺乏這些蛋白質。但是當我們挑戰這些小鼠時，我們發現，與同窩出生仔畜相比，它們受傷的皮膚愈合地更慢，并且受傷部位周圍的血管密度明顯下降。” 研究人員也查看了小鼠的眼睛。像任何其他器官一樣，在眼睛中有新血管生長以應對疾病或損傷。但是不同于身體其他部位，此處的新血管并不理想，因為它們出血，造成瘢痕組織形成并阻止光傳到視網膜，引起視力喪失。 新的研究表明，人體內增加的fgf信號，可通過增加損傷后的新血管生長，從而有助于傷口愈合。特別是那些有傷口愈合麻煩的人，如糖尿病相關的足部潰瘍。Ornitz指出，在日本，在臨床上人類FGF2已經被用作一種局部噴霧，用于足部潰瘍和類似的傷口愈合。 相反，抑制眼睛中的這些通路，可能有助于老年性黃斑變性或糖尿病性視網膜病患者。這些患者生出新的血管來應對這些病變或受損狀態，但是新的血管只用來遮擋視線，并不能幫助治愈異常的眼疾。 因為研究表明，這些FGF通路并不參與異常發育和組織維護，所以，任何促進或抑制這些信號的治療方法，可能都不會影響健康的組織。 Barnes-Jewish 醫院的Apte稱：“這是重要的一點。在糖尿病中，因為疾病的影響，視網膜的正常血管變得脆弱。用任何一種靶向治療，我們都擔心會破壞正常的血管。但是我們的研究表明，抑制眼睛中的FGF信號，可以預防這種異常的反應，而不會傷害正常的血管。” 原文摘要： Endothelial cell FGF signaling is required for injury response but not for vascularhomeostasis Sunday S. Oladipupo, Craig Smith, Andrea Santeford, Changwon Park, Abdoulaye Sene,Luke A. Wiley, Patrick Osei-Owusu, Joann Hsu, Nicole Zapata, Fang Liu, Rei Nakamura,Kory J. Lavine, Kendall J. Blumer, Kyunghee Choi, Rajendra S. Apte, and David M. Ornitz
Endothelial cells (ECs) express fibroblast growth factor receptors (FGFRs) and are exquisitely sensitive to FGF signals. However, whether the EC or another vascular cell type requiresFGF signaling during development, homeostasis, and responseto injury is not known. Here, we show that Flk1-Cre or Tie2-Cre mediated deletion of FGFR1 and FGFR2 (Fgfr1/2Flk1-Creor Fgfr1/2Tie2-Cre mice), which results in deletion inendothelial and hematopoietic cells, is compatible with normal embryonic development. As adults, Fgfr1/2Flk1-Cre mice maintain normal blood pressure and vascular reactivity and integrity under homeostatic conditions. However, neovascularization after skin or eye injury was significantly impaired in both Fgfr1/2Flk1-Cre and Fgfr1/2Tie2-Cre mice, independent of either hematopoietic cell loss of FGFR1/2 orvascular endothelial growth factor receptor 2 (Vegfr2) haploinsufficiency. Also, impaired neovascularization was associated with delayed cutaneous wound healing. These findings reveal a key requirement for cell-autonomous ECFGFR signaling in injury-induced angiogenesis, but not forvascular homeostasis, identifying the EC FGFR signalingpathway as a target for diseases associated with aberrantvascular proliferation, such as age-related macular degeneration, and for modulating wound healing without the potential toxicity associated with direct manipulation of systemic FGF or VEGF activity.
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